Oleh kerana penstabilan resonansnya, ikatan peptida secara relatifnya tidak reaktif di bawah keadaan fisiologi, malah kurang daripada sebatian serupa seperti ester. Namun begitu, ikatan peptida boleh mengalami tindak balas kimia, biasanya melalui serangan atom elektronegatif pada karbon karbonil, memecahkan ikatan berganda karbonil dan membentuk perantaraan tetrahedral. Ini adalah laluan yang diikuti dalam proteolisis dan, lebih amnya, dalam tindak balas pertukaran asil N–O seperti yang berlaku pada intein. Apabila kumpulan berfungsi yang menyerang ikatan peptida ialah tiol, hidroksil atau amina, molekul yang terhasil boleh dipanggil siklol atau, lebih khusus lagi, tiasikkol, oksasikkol atau azasikol, masing-masing.